La recherche

Historique de la recherche sur les Neuropathies Optiques Héréditaires (N.O.H.)

L’histoire scientifique des neuropathies optiques héréditaires (N.O.H.) débute en 1871, lorsque l’ophtalmologue allemand Theodor Leber décrit pour la première fois une forme familiale d’atrophie optique et transmise par les femmes, connue depuis sous le nom de neuropathie optique héréditaire de Leber (N.O.H.L.).

En 1959, l’ophtalmologue danois Paul Kjer décrit pour la première fois une forme familiale d’atrophie optique touchant les enfants et à transmission dominante, la maladie de Kjer, aujourd’hui appelée atrophie optique dominante (A.O.D.). 

Ce n’est qu’en 1988 que la cause génétique de la N.O.H.L. est découverte par Douglas Wallace et ses collaborateurs de l’Université d’Atlanta, avec l’identification de mutations de gènes mitochondriaux qui sont responsables de cette maladie, expliquant ainsi la transmission maternelle de la maladie. La N.O.H.L. fut ainsi la première maladie génétique mitochondriale dont les causes furent élucidées.

En octobre 2000, deux équipes décrivent simultanément la cause génétique de l’A.O.D. : C. Delettre et ses collaborateurs de l’unité Inserm 254 et du C.H.U. d’Angers, et C. Alexander et ses collaborateurs de l’université de Londres, avec l’identification de mutations responsables de la maladie dans le gène nucléaire OPA1, expliquant ainsi la transmission dominante de la maladie. Bien d’autres mutations génétiques ont été identifiées depuis dans des N.O.H., à transmission dominantes, récessives, ou liées au chromosome X, comme par exemple en 2003 par l’équipe d’Angers (gène OPA3).

De nombreuses équipes en France, en Europe et dans le monde poursuivent aujourd’hui l’étude des neuropathies optiques héréditaires.

Les pistes de recherche

Actuellement, la recherche se concentre principalement sur les axes suivants :

• Compréhension génétique et physiopathologique : l’identification continue de nouveaux gènes et de mécanismes de la maladie pour mieux comprendre le lien entre mutations, dysfonction mitochondriale et mort cellulaire.
• Modélisation pathologique : le développement de modèle animaux (souris) ou cellulaires qui reproduisent en laboratoire des caractéristiques de la maladie pour en permettre l’étude ou tester des molécules candidates d’intérêt thérapeutique.
• Traitements pharmacologiques : au-delà de l’idébénone (Raxone®) qui est actuellement prescrit aux patients N.O.H.L. (voir plus bas), d’autres molécules sont testées dans le monde sur des patients N.O.H. et pourraient, dans l’avenir, représenter des solutions thérapeutiques nouvelles.
• Thérapie génique : vise à introduire une copie normale, pleinement fonctionnelle, du gène muté dans les neurones de la rétine du patient (voir plus bas). 
• Thérapie cellulaire : vise à injecter dans la rétine du patient des neurones ganglionnaires dérivés de ses propres cellules, et qui ont été préalablement « corrigées » de la mutation.
• Études de l’histoire naturelle : vise mieux comprendre l’évolution spontanée des N.O.H., notamment la variabilité d’expression selon le sexe ou l’environnement, reste une priorité pour adapter au mieux les stratégies de prévention ou thérapeutiques. 

Traitements de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (N.O.H.L.)

La recherche thérapeutique pour la N.O.H.L est aujourd’hui portée par deux axes : traitement pharmacologique ou thérapie génique.

Il existe un traitement pharmacologique pour la N.O.H.L. : l’idébénone. L’idébénone est une molécule commercialisée sous le nom de Raxone par les laboratoires Chiesi. Elle est prescrite en moyenne pendant deux ans après le déclenchement. Raxone n’a pas d’effets indésirables, de rares patients ont pu avoir des troubles digestifs ou hépatiques sans gravité. Raxone améliore la fonction visuelle, mais une moitié des patients n’y répondent malheureusement pas. La prise en charge de Raxone a été interrompue en juin 2021, puis restaurée suite au plaidoyer mené par Ouvrir Les Yeux, l’Alliance Maladies Rares et France Assos Santé.

La thérapie génique est une autre approche thérapeutique. Elle consiste à restaurer l’activité du gène mitochondrial défaillant dans les neurones de la rétine. Pour cela, un vecteur dérivé d’un virus et portant une copie normale du gène muté est injecté dans l’œil du patient. La filière de santé maladies rares sensorielles SENSGENE propose une vidéo expliquant simplement la thérapie génique. cette vidéo est disponible ici. 

Il faut donc une thérapie génique par mutation et non pas par maladie. Une thérapie génique est en développement clinique pour une mutation de la NOHL (mutation dite ND4). La société Gensight assure le développement de cette thérapie (Lumevoq ® alias Lenadogene Nolparvovec ® ) en partenariat avec le Généthon et l’Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Université Paris Sorbonne). Un premier essai clinique chez l’homme a mis en évidence une amélioration de la fonction visuelle chez les sujets traités, mais sans que l’on puisse conclure que cela était dû au traitement. Un nouvel essai clinique est donc prévu chez des nouveaux patients. Ce traitement pourrait bénéficier d’une autorisation d’accès précoce à partir de 2025.

Traitements de la maladie de Kjer

À ce jour, aucun traitement n’est disponible ou en développement clinique pour la maladie de Kjer.

Le traitement symptomatique, à savoir la réadaptation visuelle, l’accompagnement spécialisé, et l’utilisation d’aides optiques reste essentiel pour améliorer l’autonomie et la qualité de vie des patients.

Principales pistes de recherche thérapeutiques pour les NOH de Leber et de Kjer

Approche pharmacologique

Des équipes recherchent des composés capables d’améliorer la fonction des mitochondries ou de protéger les neurones ganglionnaires. Des molécules à visée antioxydante ou favorisant la fonction des mitochondries sont en développement, avec l’objectif de limiter la mort cellulaire des neurones ganglionnaires. 

Des nouvelles molécules sont à l’étude et pourraient peut-être devenir les traitements de demain, comme l’élamipretide ou EPI-743, qui ont donné de premiers résultats encourageants dans la N.O.H.L. dans des essais cliniques publiés récemment. Pour l’A.O.D., l’équipe de P. Belenguer au Centre de Biologie Intégrative du CNRS à Toulouse a montré en 2020 que deux médicaments en repositionnement, le Clomifène et l’Hexestrol, amélioraient la fonction des mitochondries … dans la levure de bière portant la mutation OPA1 (!), mais aussi dans des cellules du tissu conjonctif de patients atteints d’A.O.D. cultivées in vitro. Certes, ce sont des modèles bien éloignés du neurone de la rétine humaine, mais la recherche avance toujours par petits pas et ces résultats sont prometteurs. Il faut aussi garder à l’esprit que des nouveaux traitements sont recherchés aussi dans le glaucome ou les maladies neurodégénératives et qui pourraient un jour s’appliquer aux N.O.H.

Thérapie Génique

De nouvelles thérapies géniques pour corriger des mutations causant les NOH sont aussi développées, comme par exemple une thérapie visant à corriger une mutation du gène ACO2, développée à Angers, avec le soutien d’OLY qui a financé une allocation doctorale pour ce projet. Les équipes comme celles de G. Lenaers à Angers, JP. Puel et J. Wang à Montpellier, ou D. Maloney à Dublin, développent des vecteurs capables d’introduire une version saine des gène OPA1 ou ACO2 dans les cellules de la rétine. Les résultats précliniques chez l’animal et sur des cellules de patients cultivées in vitro suggèrent que ces vecteurs sont bénéfiques à la fonction des mitochondries ou aux neurones ganglionnaires de la souris. Ici encore, ce sont des modèles bien éloignés du neurone de la rétine humaine, mais ces résultats sont prometteurs.

Thérapie Cellulaire

La thérapie cellulaire vise à injecter dans l’œil du patient ses propres cellules dans lesquelles on a « corrigé » la mutation, susceptibles de regénérer le tissu lésé. C’est une approche en plein essor, en particulier dans les maladies neurodégénératives. Pour l’AOD, les équipes de XJ Yang au California institute for regenerative medecine ou de J. Goldberg et J. Liao au Byers Eye Institute de Stanford produisent des mini-rétines ou des neurones ganglionnaires à partir de cellules de la peau ou du sang de patients AOD. Pour la NOHL, les équipes de V. Tiranti à l’université de Bologne ou de S. Chavanas au Toulouse Neuroimaging Center produisent des neurones ganglionnaires à partir de cellules souches issues du sang.

Prix Espoir d’OLY – Jeunes Chercheurs

Ouvrir Les Yeux soutient la recherche au bénéfice de la lutte contre les N.O.H.. L’association Ouvrir Les Yeux attribue chaque année un prix à de jeunes chercheurs dont les résultats peuvent faire progresser les connaissances sur la physiopathologie, le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique des Neuropathies Optiques Héréditaires (N.O.H.). 

Sont éligibles les candidat(e)s, de formation médicale ou scientifique, titulaires d’un doctorat en sciences ou d’une thèse d’exercice en médecine ou en pharmacie récents. Les travaux du ou de la candidat(e) peuvent être de nature fondamentale, translationnelle ou clinique. Ils doivent présenter un intérêt direct ou indirect pour la physiopathologie, le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique des Neuropathies Optiques Héréditaires.

Ouvrir Les Yeux attribue deux prix:

• un prix de thèse de doctorat en sciences: 1000 euros pour le lauréat et 1000 euros à son équipe d’accueil en thèse
• un prix de thèse d’exercice en médecine ou pharmacie: 500 euros pour le lauréat

Le jury est composé des membres du comité médico-scientifique de l’association Ouvrir Les Yeux. Les critères majeurs de sélection seront la qualité scientifique des travaux du ou de la candidat(e) ainsi que leurs pertinence et intérêt dans le contexte des NOH.

Suivre les dernières avancées de la recherche

Pour suivre les dernières avancées de la recherche sur les neuropathies optiques héréditaires, vous pouvez consulter le blog de l’association OLY, ainsi que des sites ou revues spécialisés comme l’Observatoire des maladies rares de Maladies Rares Infos Services.

Ouvrir Les Yeux propose régulièrement des événements, souvent en visioconférence, pour vous tenir au courant des avancées de la recherche mais aussi échanger avec les médecins et chercheurs. Nous vous invitons à vous inscrire à notre newsletter en cliquant ici pour tout savoir des événements de l’association